糖尿病肾病发病机制研究 本文关键词：发病，机制，研究，糖尿病肾病
糖尿病肾病发病机制研究 本文简介：摘要：糖尿病肾病（diabetickidneydisease，DKD）是糖尿病主要的慢性并发症之一，是一种较为常见的疾病，也是导致终期肾病的主要原因。近年来研究认为，DKD是由多种因素包括高血糖、微循环障碍（血流动力学异常、血液流变学异常、微血管病变）、糖代谢紊乱（糖基化终末产物的形成、蛋白激酶C活
糖尿病肾病发病机制研究 本文内容：
摘要：糖尿病肾病（diabetickidneydisease，DKD）是糖尿病主要的慢性并发症之一，是一种较为常见的疾病，也是导致终期肾病的主要原因。近年来研究认为，DKD是由多种因素包括高血糖、微循环障碍（血流动力学异常、血液流变学异常、微血管病变）、糖代谢紊乱（糖基化终末产物的形成、蛋白激酶C活性增高、多元醇通路的激活）、脂代谢紊乱、氧化应激及炎症反映所致，本文将对DKD的发病机制进行阐述。
关键词：糖尿病肾病；氧化应激；炎症反应
糖尿病是引起晚期肾病的主要原因，而糖尿病肾病是糖尿病患者以持续出现微量白蛋白为特征的疾病，最初患者表现为肾小球滤过率过高，是正常人的两倍，有些患者偶尔也可出现微量白蛋白尿；异常情况持续约5年，约20年后患者逐渐发展为肾小球滤过率下降，轻度蛋白尿，其次是中度蛋白尿；该疾病的最后阶段会发展为严重的尿蛋白，同时伴发慢性肾功能不全及肾病综合征，最终发展为终末期肾病。
1高血糖
体外实验研究表明，系膜细胞凋亡、系膜细胞基质增多与高血糖反应密切相关[1]。高血糖是DKD的主要因素，高血糖刺激下，患者机体葡萄糖氧化的提升、ROS及自由基的生成增加、肾小球滤过率增高均会导致氧化应激反应，造成DNA和RNA损伤，加重肾小管及其间质纤维化程度。研究显示，持续性高血糖刺激可使人肾小球系膜细胞分泌炎症因子，如血清淀粉样蛋白A、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及纤连蛋白的表达增加，促进系膜细胞合成胶原，增加肾间质纤维化[2]。
2微循环障碍
2.1血流动力学异常DKD早期的特征性变化为肾脏血流动力学的改变，在DKD的发展过程中有着重要作用的是肾小球滤过率过高[3]。肾动脉血液流速下降、阻力增高不仅导致肾脏灌注不足而且会使肾脏组织损伤显著加重，从而使肾素—血管紧张素系统激活，诱发不利于DKD控制的诸多反应[4]。关键机理是肾内血管阻力下降，且出球小动脉阻力下降的幅度低于入球小动脉的下降幅度，以致于单个肾单位血流量增多。
2.2微血管病变微血管病变是DKD肾组织损伤的基础病理，DKD早期镜下表现为肾小球基底膜轻度增厚，肾小管肥大，系膜区轻度增宽。随着时间延长，肾小球基底膜不断的增厚，细胞外基质聚集量增加，基质反复增生，加速DKD的进展，最终导致DKD患者肾脏功能衰竭。
2.3血液流变学异常血液流变学异常的主要体现在血液黏度增加，血液流速减慢、血小板聚集性增加、血液流速减慢及微血栓形成。DKD患者长期高血糖状态，可使细胞内血红蛋白被糖化，血浆蛋白的非酶糖基化作用增强，氧化反应随之加重，从而血液黏度升高。有研究报道DKD的发生与患者体内红细胞出现变形性下降，血液流通速度缓慢，血液黏稠度升高有关[5]。
3糖代谢异常
3.1非酶糖基化及糖基化终产物（advanced-glycation-endproducts，AGEs）及AGEs抑制剂和AGEs受体抑制剂糖基化终末产物（advancedglycationendproducts，AG-Es）是高糖状态下葡萄糖与蛋白质、核酸及脂类发生一系列非酶性生化反应的产物[6]。AGEs可使肾小球细胞外基质（ECM）增生，基底膜（GBM）结构改变，最终产生蛋白尿、致使肾小球出现硬化[7]。因此，减少或清除AGEs的药物在逆转糖尿病模型大鼠蛋白尿及系膜扩张等方面对DKD的治疗显示出一定疗效。
3.2蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）为一种主要的蛋白激酶，PKC对DKD发生发展起关键性作用，高血糖时ROS增多抑制了GAPDH活性，增加二脂酰甘油（DG）的合成而激活PKC，进一步使纤维连接蛋白和Ⅳ型胶原蛋白的合成增加，诱导ROS合成增多而引起肾小球基底膜结构改变、肾小球毛细血管通透性增高，活化的PKC可引起TGF-β1含量及活性增高，加强丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），磷酸化转录因子，增强信号转导，减轻肾脏肥大、肾小球高滤过状态[8-9]。
3.3多元醇通路激活多元醇通路（polyolpathway，PP）也称为山梨醇通路，是动物组织中葡萄糖的代谢途径[10]。醛糖还原酶（aldosereductase，AR）为PP的限速酶，生理状态，PP的葡萄糖代谢很少，醛糖还原酶（aldehydereductase，AR）活性很低或者基本没有，长期高血糖状态，AR活性增加，PP代谢增强，大量葡萄糖进入该通路，造成山梨醇大量堆积，使细胞内渗透压过高，细胞肿胀、受损，加重肾小管纤维化及肾小球硬化的程度[11]。而AR抑制剂可以减轻PP代谢，从而减轻或阻断DKD的发生[12]。
4脂代谢异常
脂代谢异常为DKD发生的主要因素之一。高胆固醇血症可导致大鼠肾小球基底膜严重不规则增生，系膜基质中重度增生，肾小球局部空泡化，肾小球足细胞集中，足突增粗、倒伏，肾小球足细胞数量下降等病理变化[13]。糖尿病患者胰岛素分泌不足，使患者体内脂肪不断分解，但其利用率降低，使患者体内脂代谢发生异常，使肌醇磷脂代谢产物降低，如：二酰甘油及三磷酸肌醇的减少，影响其调控的细胞功能，不仅使其紊乱，而且影响DNA的合成，从而降低其细胞的增殖活力[14]。5氧化应激众多证据表明，糖尿病微血管等并发症的常见原因为机体氧化应激反应增强所致。氧化应激引起ROS生成过多，其产物如MDA能迅速被组织内SOD等清除，ROS同时激活参与糖尿病微血管病发展的信号传导途径，并促进炎症因子、促炎症因子及黏附因子的基因表达，加速肾损伤[15]。ROS水平增高使过氧化亚硝酸盐的合成不断增加，加速硝化酪氨酸的生成，使患者机体内DNA的损伤加重，从而使糖尿病微血管并发症加重[16]。6炎症反应研究显示，DKD的发病因素主要为固有慢性炎性反应的生成、加重及免疫反应的激活。炎症病变的发生，致炎因子的不断增加，将维持及加重慢性炎症的进展。目前研究发现与DKD相关的炎症因子有细胞因子、白介素类、粘附因子、趋化因子、TNF-α及血浆纤溶酶原激活物抑制因子（PAI）。而白细胞介素6会影响肾小球基底膜的增厚，肿瘤坏死因子α使肾小球上皮细胞及系膜细胞的损伤加重，加速其过氧化物的产生，从而使肾小球毛细血管壁屏障功能受到影响［17］。在体内调节系统中，炎症的产生与信号转导元件中起主要调节作用的基因密不可分，影响肾脏灌注、增加ECG积聚，增加肾小球滤过率，从而参与DKD炎症进程[18]。
作者：桑小溪 单位：铁煤集团总医院肾内科
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