PD-1在宫颈癌转移治疗的作用 本文关键词：宫颈癌，转移，作用，治疗，PD
PD-1在宫颈癌转移治疗的作用 本文简介：〔摘要〕目的通过使用单克隆抗体BMS-936559阻断程序性死亡因子(PD)-1/程序性死亡因子配体(PD-L)1通路，研究PD-1在宫颈癌进展中的作用及单克隆抗体在宫颈癌治疗中的应用。方法通过免疫组化反应判断PD-1在宫颈癌组织中的表达，使用BMS-936559对PD-1通路进行阻断，检测研究组和
PD-1在宫颈癌转移治疗的作用 本文内容：
〔摘要〕目的通过使用单克隆抗体BMS-936559阻断程序性死亡因子(PD)-1/程序性死亡因子配体(PD-L)1通路，研究PD-1在宫颈癌进展中的作用及单克隆抗体在宫颈癌治疗中的应用。方法通过免疫组化反应判断PD-1在宫颈癌组织中的表达，使用BMS-936559对PD-1通路进行阻断，检测研究组和对照组患者在弥散加权成像(DWI)检查中表观弥散系数(ADC)的变化，同时观察两组近期治疗效果(有效率)和远期治疗指标(3年生存率、5年生存率、局部复发率和远处转移率)，检验在PD-1被阻断情况下患者疗效的变化。结果研究组和对照组的ADC随着治疗的进行不断升高，在治疗6w后，研究组的ADC值明显高于对照组;研究组的近期疗效显著高于对照组，研究组远期治疗指标中3年生存率和5年生存率显著高于对照组，而局部复发率和远处转移率显著低于对照组;生存曲线分析证实研究组的累计生存率显著高于对照组(均P＜0.05)。结论PD-1在宫颈癌的转移中起着重要的作用，宫颈癌治疗过程中单克隆抗体BMS-936559可以有效提高近期和远期疗效。
〔关键词〕宫颈癌;程序性死亡因子(PD)-1;单克隆抗体;转移治疗
宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，在女性恶性肿瘤中，所占比例达到了2/3以上〔1〕。近年来宫颈癌发病率逐年升高〔2〕，并呈现年轻化的趋势发展，而且晚期预后不佳〔3〕。目前已经有确切的证据显示宫颈癌主要由高危型人乳头瘤病毒(HPV)的持续感染引起，然而目前包括我国在内的世界范围内HPV疫苗接种率仍然很低〔4〕，宫颈癌对于女性生命健康仍有极大的危害。程序性死亡因子(PD)-1和其配体(PD-L)1是一对抑制性共刺激因子，PD-1/PD-L1通路在肿瘤免疫逃逸的过程中起着重要的作用，阻断PD-1/PD-L1通路能够逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免疫效应〔5〕。前期文献提示，宫颈癌患者外周血PD-L1的水平较一般人群高，PD-L1与宫颈癌淋巴结转移密切相关，在宫颈癌发生转移过程中起着重要的作用〔6〕。BMS-936559是一种高亲和力抗人PD-L1单克隆抗体能够针对PD-L1/PD-1通路进行阻断，近期研究结果显示抗PD-1和PD-L1单克隆抗体用于治疗多种进展期恶性肿瘤〔7〕。应用单克隆抗体对宫颈癌进行干预是目前宫颈癌治疗研究的主要方向之一。目前，放射治疗是宫颈癌治疗的主要手段之一，放射治疗的疗效可以通过临床指征以及影像学检查进行评价。在弥散加权成像(DWI)监测中，表观弥散系数(ADC)与肿瘤的临床变化密切相关，可以作为宫颈癌放射疗效评估的重要依据〔8〕，并且DWI可提供宫颈癌早于形态学变化的功能代谢信息。本研究通过BMS-936559对PD-L1/PD-1通路进行阻断，根据PD-1阳性患者短期和长期疗效及影像学指标探讨PD-1在宫颈癌转移治疗中的作用，探索通过单克隆抗体对宫颈癌进行治疗。
1材料与方法
1.1一般资料共收集146例从2011年12月至2013年12月在安阳市人民医院经病理确诊为宫颈癌的患者。年龄61～79(平均71.2)岁。本研究经过安阳市人民医院临床实验伦理委员会批准。所有研究对象签署知情同意书。1.2临床实验分组将宫颈癌病例中的PD-1阳性患者均衡的分为研究组和对照组，基本资料见表1。对照组采用普通放疗进行治疗，研究组在对照组基础上每周静脉注射抗PL-1单克隆抗体(BMS-936559，1mg/kg)。1.3免疫组化染色宫颈癌组织标本切片后脱蜡脱水并高压修复抗原，采用免疫组化SP法检测，加一抗PD-1，4℃孵育过夜，羊抗兔二抗室温孵育30min，二氨基联苯胺(DAB)显色，苏木精复染。通过计数有阳性染色的细胞个数进行组织学分析PD-1在组织中的表达。选取癌细胞数多的切片，每张切片选取5个高倍视野，每个视野计数100个细胞〔9〕。当染色强度为淡黄色及更深颜色或PD-1阳性细胞百分比＞30%时视为宫颈癌组织染色阳性。1.4放疗治疗方案患者采取仰卧位，外照射采用飞利浦直线加速器(6～15MV)治疗机进行，外照射每次2.0Gy，每周5次，DT46～50Gy。腔内照射以放射源192Ir(WD-HDＲ18)近距离后装机，每周6.0Gy，每周1次，DT36Gy。1.5影像学检测分别于治疗前、治疗后1w和6w后测量MＲI弥散加权成像(DWI)图像上肿瘤的信号(ADC值)。采用单次激发EPI序列。具体参数:TE/TＲ≥5600ms，FOV=32cm，矩阵128×128，层厚/层间距5/1mm，NEX=4，扩散敏感梯度取b=1000s/mm2，弥散方向=3，轴位成像，以横断面T2WI图像作为定位线〔10〕。1.6疗效指标观察1.6.1近期疗效治疗结束6w后参照WHO标准制定的宫颈癌疗效标准〔11〕对治疗的疗效进行评估。依据病灶治疗缓解程度将疗效分为完全缓解(CＲ)、部分缓解(PＲ)、无变化(NC)和进展(PD)。以CＲ+PＲ统计治疗有效率。CＲ:肿块完全消失宫颈变软、形态恢复正常、阴道穹隆柔软;PＲ:宫颈肿块大部分消失且肿块小于治疗前的一半、穹隆柔软、无新发病灶;NC:治疗前后宫颈以及宫旁组织无明显变化、肿块缩小在25%～50%之间;PD:治疗过程中有新病灶出现或者肿瘤继续增大。1.6.2远期疗效对研究组和对照组进行5年随访，随访终点为5年随访结束、患者死亡。统计随访期间研究组和对照组的患者的具体情况，绘制生存曲线图，统计两组的局部复发率和远处转移率。1.7统计学分析采用SPSS20.0统计软件包进行t及χ2检验。生存曲线差异应用LogＲank生存分析检验。
2结果
2.1PD-1在宫颈癌组织中的表达如图1所示，免疫组化结果中PD-1蛋白在宫颈癌组织中呈现深染，所有患者中宫颈癌组织中PD-1阳性率为83.6%(122/146)。2.2宫颈癌患者的影像学指标变化对照组和研究组在治疗前、治疗1w后和治疗6w后的ADC值随治疗时间的延长呈现升高趋势，且差异均有统计学意义(P＜0.05)。其中研究组和对照组在治疗前和治疗1w后的ADC值差异无统计学意义(P＞0.05)，但是在治疗6w后研究组的ADC值显著高于对照组(P＜0.05)。见表2。2.3近期疗效指标观察研究组的有效率(CＲ+PＲ)显著高于对照组(χ2=4.723，P=0.030)，见表3。2.4远期疗效指标观察研究组的3年生存率和5年生存率显著高于对照组，局部复发率和远处转移率显著低于对照组(均P＜0.05)，见表4。图2是研究组和对照组的生存曲线图，其中对照组的平均生存时间估计值(95%CI)为41.475(37.310，45.641)个月，研究组的平均生存时间估计值(95%CI)为50.754(47.021，54.487)个月。χ2(LogＲank)=13.648，P=0.000，说明研究组的累计生存率显著高于对照组。
3讨论
宫颈癌是临床最常见的女性生殖道肿瘤，宫颈癌发病率高、死亡率高且复发率高。淋巴转移作为宫颈癌主要的转移方式，其转移是影响患者预后的重要因素之一〔13〕。PD-1是主要表达在T细胞上的一种跨膜受体，在肿瘤组织中主要表达在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)上。有研究表明PD-1的组织表达状态是预测PD-1和PD-L1免疫治疗的重要标志物〔14〕。有研究通过检测正常宫颈组织和宫颈癌组织中PD-1、PD-L1的表达情况，发现宫颈癌组织浸润淋巴细胞中高表达PD-1、PD-L1，且PD-1及PD-L1与宫颈癌国际妇产科联盟(FIGO)分期、组织学分级及淋巴结转移密切相关〔15〕，在本研究中免疫组化结果显示宫颈癌组织中的也出现了淋巴细胞PD-1蛋白深染，说明PD-1在宫颈癌淋巴转移过程中起着重要的作用。MＲI检测是目前影像学对宫颈癌进行检测的主要手段，其中DWI检测中的ADC值能够预测疗效的指标，且早于形态学发生变化，ADC值越大说明肿瘤的分化程度高、恶性程度低，不易发生转移。ADC值增长幅度或增长率越大，预示放化疗短期疗效好或患者长期预后越好〔16〕。本研究结果显示在使用BMS-936559阻断了PD-L1/PD-1通路后，研究组的疗效在影像学指标上得到了体现。本研究中近期治疗效果结果同样印证了DWI检测的结论，在治疗6w后，研究组的有效率和对照出现了显著性差异，研究组的疗效明显好于对照组，说明在对PD-L1/PD-1通路的阻断可以有效提高宫颈癌治疗的短期疗效。肿瘤细胞的远处转移是肿瘤进展甚至致死的重要原因。前期研究显示，在机体的抗肿瘤免疫应答过程中，浸润的T细胞会在肿瘤微环境的诱导下高表达PD-1〔17〕，并与其配体互相作用，导致肿瘤抗原特异性T细胞凋亡，进而肿瘤细胞逃脱机体的免疫监控〔18〕。因此，PD-1与其配体PD-L1的结合提供了抑制信号，表达PD-L1的肿瘤相关炎症细胞诱导肿瘤免疫逃避〔19〕。本研究结果说明阻断PD-1通路可以在治疗宫颈癌过程中对于肿瘤转移起到了作用，并且延长患者的生存周期。
作者：乔亚光 马骊珠 单位：河南护理职业学院 安阳市人民医院神经内科
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