miRNA的异常表达和多囊卵巢综合征的相关性综述 本文关键词：相关性，综述，异常，表达，卵巢综合征
miRNA的异常表达和多囊卵巢综合征的相关性综述 本文简介：摘要： 多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女最常见的一种生殖内分泌疾病，卵泡发育成熟障碍为其主要临床特征，普遍认为由环境及基因遗传所导致。MiRNA即微小RNA，在进化上具有高度保守性和表达上具有空间特异性，在转录后水平上发挥其调控功能，即调节细胞的增殖、分化、凋亡等活动。由于miRNA广泛表达于子
miRNA的异常表达和多囊卵巢综合征的相关性综述 本文内容：
摘 要： 多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女最常见的一种生殖内分泌疾病，卵泡发育成熟障碍为其主要临床特征，普遍认为由环境及基因遗传所导致。MiRNA即微小RNA，在进化上具有高度保守性和表达上具有空间特异性，在转录后水平上发挥其调控功能，即调节细胞的增殖、分化、凋亡等活动。由于miRNA广泛表达于子宫及双附件等雌性生殖器官，所以其异常的表达将直接影响卵巢生理功能、卵泡及卵母细胞的正常发育。大量研究表明，miRNA在颗粒细胞增殖、胰岛素抵抗、高雄激素血症等方面促进了PCOS的发生发展。
关键词： 微RNA; 胰岛素抵抗; 高雄激素血症; 多囊卵巢综合征;
Abstract： Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common reproductive endocrine disease in women of childbearing age，follicular developmental maturation is its main clinical feature and is generally thought to be caused by environmental and genetic inheritance.MiRNA, is highly conserved in evolution and spatially specific in expression, and exerts its regulatory function at the post-transcriptional level,regulating cell proliferation, differentiation, apoptosis and other activities.Because mirnas are widely expressed in female reproductive organs such as uterus and bilateral appendages, their abnormal expressions will directly affect the physiological function of ovary, normal development of follicles and oocytes.A large number of studies have shown that miRNA promotes the generation and development of PCOS in granulosa cell proliferation, insulin resistance, hyperandrogenemia and other aspects.
Keyword： mirna; Insulin resistance; Hyperandrogenemia; Polycystic ovary syndrome;
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女最常见的生殖内分泌疾病，根据在中国10个省进行的大规模流行病学调查，19至45岁的中国汉族妇女中该病的发病率为5.6%[1]。PCOS临床表现呈高度异质性，卵巢多囊样改变、高雄激素血症、稀发排卵或无排卵为其基本特征，并常伴有胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常等代谢综合征，同时易并发子宫内膜癌变、心血管系统疾病等远期并发症，给患者社会、心理及经济带来严重负担[[2]][[3]][[4]]。近年来随着基因测序技术的迅速发展，大量研究发现miRNA 在PCOS患者与正常人群间存在差异表达，因此miRNA有望成为PCOS早期诊断的生物学标记物，亦可能成为PCOS的治疗靶点。本文就miRNA与PCOS相关性作此综述，以期为进一步的病因研究及临床诊断提供参考。
1. MiRNA的定义
MiRNA为经过Dicer加工之后的一类长约23个核苷酸序列的内源性非蛋白质编码单链RNA，广泛存在于真核细胞中，通过其位于5，端 2~8 个特定的seed核苷酸序列与靶mRNA的3，UTR(3-untranslation region,3，非编码区)相结合，在转录后水平（降解mRNA或阻遏翻译）对基因进行表达调控，包括参与炎症反应、调节细胞增殖、凋亡、癌变等活动，在多种病理过程中扮演着重要角色[5]。通过使用用于miRNA鉴定及分类的数据库，已鉴定出1527种人类miRNA并可至少调节30％的基因表达[2,5]。
2. MiRNA与卵泡发育异常
尽管多囊卵巢综合征的临床和生化指标存在典型的异质性，但卵泡发育异常被认为是其共同特征。缝隙连接介导卵母细胞与颗粒细胞相连，颗粒细胞为排卵前卵母细胞的发育、募集、选择提供营养物质和生长调节剂，颗粒细胞异常的增殖、凋亡势必会影响卵母细胞的发育障碍，导致卵巢多囊样改变[6]。
2.1、MiRNA在颗粒细胞中异常表达
Xu等[7]通过miRNA芯片和荧光定量PCR技术鉴定在PCOS患者颗粒细胞中miRNA谱与正常女性中的表达差异。结果显示，在59个miRNA谱中，PCOS患者有21个miRNA表达上调，38个表达下调，这提示异常表达的miRNA参与了PCOS的发生，并通过差异表达的miRNA识别出主要与Notch信号通路、PI3K/AKT通路、Wnt通路有关。Xue等[8]同样利用基因芯片技术检测到7种miRNA在颗粒细胞中呈差异性表达：7个全部上调，无下调，并通过qRT-PCR验证指出miRNA-3188和miRNA-3135b表达明显上调，并与FSH呈负相关，其中miRNA-3188更与肥胖程度呈正相关。以上研究表明，miRNA的表达失调可能与PCOS的发生发展密切相关。
2.2、特定MiRNA促进颗粒细胞增殖
DAPK1即死亡相关蛋白激酶1，是依赖caspase‐3（半胱天冬酶）死亡信号通路中的一个调节因子，在细胞增殖、凋亡中发挥重要作用，还可激活JAK2/STAT3路(Janus kinase 2/signal ers and activators of protein 3)等多种有丝分裂和抗凋亡信号通路协同增强细胞凋亡[9]。此外，DAPK1还可触发PI3K/Akt 和ERK信号通路的激活，参与颗粒细胞的凋亡[10]。PCOS患者颗粒细胞中高表达的miRNA-141-3p作用于靶基因DAPK1的3，-UTR位点,导致DAPK1 mRNA及蛋白表达降低，从而促进颗粒细胞增殖[11]。
转录因子叉头盒O1 （factor forkhead box O1，FOXO1）是miRNA-183~96~182簇靶基因，其编码蛋白可降低细胞增殖速率并促进细胞周期转变，利用siRNA（小干扰RNA）选择性敲除该簇可通过上调叉头盒蛋白来降低颗粒细胞的增殖，PCOS患者颗粒细胞中高表达的miRNA-183~96~182簇明显抑制FOXO1 mRNA及蛋白水平，促使颗粒细胞增生，并向S期转换，影响卵泡发育导致排卵障碍[12]。miR-183~96~182簇抑制物可降低颗粒细胞增殖的相对速率，类似的结果在乳腺癌细胞中也有报道[13]。
Notch信号通路因该基因的部分功能缺失会在果蝇翅膀的边缘造成缺刻（Notch）而得名，在进化上高度保守，通过相邻细胞之间的相互作用调节细胞、组织、器官的分化和发育，可与MAPK/ERK（丝裂原活化蛋白激酶酶/细胞外信号调节激酶）信号通路协同，是许多细胞过程中广泛使用的信号途径，包括细胞迁移，粘附，增殖与凋亡[14]。Notch 3和MAPK 3的mRNA和蛋白表达与miRNA-483-5p呈负相关，颗粒细胞中高表达的miRNA-483-5p与上述两种基因3，UTR相结合抑制蛋白表达，进而促使颗粒细胞的增生[15]。
除了高表达miRNA可调控颗粒细胞增殖与凋亡外，低表达的miRNA亦可激活颗粒细胞增殖通路。miRNA-145可抑制细胞增殖并促进其凋亡，已被证实具有抑癌作用，在肝癌、胃癌、乳腺癌、视网膜母细胞瘤中被证实表达下调[4][16]。Cai等[17]研究发现，在PCOS患者颗粒细胞中低表达的miRNA-145最终导致了颗粒细胞的异常增殖，其潜在机制与靶向抑制IRS1有关。同时该研究还指出，高浓度的胰岛素可进一步降低miRNA-145的表达，上调IRS1蛋白的表达，促进细胞增殖。此外，Zhong等[18]报道，PCOS患者中表达下调的 miR-19b通过靶向结合并促进IGF-1(胰岛素样生长因子)表达进而促进细胞周期蛋白D1和CDK1的表达来促进颗粒细胞增殖，同时，进一步验证了胰岛素可进一步降低miR-19b的表达，促进细胞增殖。同时，Geng[19]等报道，胰岛素可以抑制miR-99a的表达，尤其是在浓度超过80 ng/ml时，PCOS患者低表达的miR-99a抑制靶基因IGF-1R 蛋白的翻译过程而非转录阶段，阻止颗粒细胞凋亡。由此可见，低表达的miRNA-145、miR-19b和miR-99a促进了颗粒细胞的增生，而高胰岛素又导致其低表达，二者相互关联，形成恶性循环。此外，Jiang等[20]研究还指出，miR-324-3p在PCOS大鼠卵巢中的表达明显降低，可通过靶向激活WNT2B促进颗粒细胞增殖。
综上，特定miRNA在颗粒细胞中的异常表达，可导致颗粒细胞的异常增殖最终导致异常卵泡发育和卵泡过度形成，将为病因研究提供新的基础。
3. MiRNAs与胰岛素抵抗
机体在生理水平的胰岛素下对葡萄糖的吸收和利用效能的下降称之为胰岛素抵抗（IR），为维持相对正常的血糖水平机体代偿性增加胰岛素含量继而形成高胰岛素血症（IH）。高胰岛素血症除可能导致糖尿病、肥胖等并发症外，还可作用于卵巢性激素合成通路的P450系统，影响雄激素合成的有关限速酶，使雄激素/雌激素比例失调，干扰卵泡发育[[21]][[22]]。
3.1、MiRNA影响GLUT4的表达
GLUT4（glucose transporter 4，葡萄糖转运蛋白4）是胰岛素敏感性蛋白，介导脂肪细胞葡萄糖的易化扩散，维持脂肪组织（AT）糖代谢稳态，当血糖水平较低时，GLUT4被储存在脂肪细胞内，阻止GLUT4到达细胞表面并将葡萄糖转运到细胞内，反之当血糖水平较高时GLUT4在接收到胰岛素产生的细胞内信号后被转运到细胞膜表面，导致葡萄糖的摄取，因此需要有足够细胞内保留和对胰岛素刺激的快速反应才能发挥其维持血糖稳态的功能，与2型糖尿病或多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的发生密切相关[23]。Yang等[24]利用定量PCR技术显示，在伴有胰岛素抵抗的PCOS小鼠模型中，miRNA-33b-5p水平与健康对照组相比显着高表达，且与通过免疫印迹技术得到的GLUT4蛋白量呈负相关。HMGA2（高迁移非组蛋白2）基因可直接与GLUT4的5，启动子区结合促进其表达，也可通过结合SREBF1（甾醇调节元件结合蛋白1）基因间接促进GLUT4表达。高表达的miRNA-33b-5p通过靶向沉默HMGA2进而减少GLUT4表达，影响胰岛素敏感性，导致血糖升高。相反，随着miRNA-33b-5p抑制剂浓度的增加，其表达水平逐渐下降，而HMGA2、SREBF1、GLUT4 mRNA和蛋白水平呈浓度依赖性升高。同样，Xiao等[25]在RNA杂交鼠脂肪细胞中发现，高表达的miRNA-93与GLUT4 3，UTR末端结合位点相结合明显抑制GLUT4基因转录从而阻遏GLUT4蛋白表达。
3.2、MiRNA可直接促进胰岛素生成
MiRNA除可通过影响GLUT4在脂肪细胞内的表达升高血糖外，还可通过增加胰岛素的释放，来参与高胰岛素血症的发生。P85蛋白是磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K）的调节亚基，在胰岛素信号通路中发挥重要作用。Liu等[26]实验证实，PCOS患者中miRNA-29家族（a、b、c）表达量下调与胰岛素抵抗相关，AICAR（5-Aminoimidazole-4-carboxamide1-β-D-ribofuranoside）是一种可通透细胞膜AMP-activatedproteinkinase(AMPK)的激活剂，通过下调miRNA-29表达从而增加其靶基因P85的表达，增强卵巢组织中胰岛素信号通路途径，促进胰岛素的释放。胰岛素样生长因子1(Insulin-like growth factor 1 ，IGF-1）是一种分子结构类似于胰岛素的多肽蛋白激素，通过与IGF-1R（跨膜受体）的结合可以发挥与胰岛素类似的生物效应，已被证明可以增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性。Li等[27]实验发现，通过miR-122模拟物放大miR-122表达可通过直接靶向IGF-1 mRNA的3'UTR显着下调的IGF-1，当miR-122靶向的IGF-1 3'UTR位点发生突变时，这种效应基本消除。提示miR-122通过与IGF-1的结合并抑制其表达，沉默了IGF1的生理作用，降低了胰岛素敏感性。同时，IGF-1除可通过增加胰岛素敏感性外，还可通过抑制糖异生过程来抑制高血糖[28]。表明miR-122可通过不同维度造成胰岛素抵抗及血糖升高。此外，与健康对照组及多囊卵巢综合征非胰岛素抵抗组患者相比，胰岛素抵抗PCOS患者血清中miR-320表达水平下降，miRNA-320可使IRS表达降低进而抑制细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases,ERK1/2）通路的磷酸化来调节IR，造成胰岛素抵抗[29]。而与之相矛盾的是，AS等[30]的研究显示miR-320在PCOS胰岛素抵抗性脂肪细胞中的表达水平呈上调趋势，这可能与PCOS的异型性、对照组差异性等有关。因此，miR-320在PCOS患者中的表达差异以及参与IR和糖代谢的机制还需进一步证实。
综上，miRNA可通过影响GLUT4在脂肪细胞内的表达和增加胰岛素释放等不同方式途径参与PCOS患者胰岛素抵抗高胰岛素血症的发生。
4. MiRNA与高雄激素血症
在女性中，雄激素的生物合成主要发生在卵巢和肾上腺皮质中，雄激素水平的增高和（或）雄激素受体活性增强均可引起高雄激素血症，进而抑制卵泡的生长和成熟，导致排卵不畅、多毛、痤疮等临床症状[31]。
4.1、MiRNA可抑制芳香化酶表达
黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR）属于G蛋白偶联受体超家族，表达于卵泡膜细胞和颗粒细胞。在卵巢组织中，颗粒细胞与卵泡膜细胞各司其职,当受到LH刺激时，LH通过LHCGR发挥作用。卵泡膜细胞可生成关键酶来参与雄激素的生物合成，包括细胞色素P450-17α酶（cytochrome P450 17α-hydroxylase，CYP17）、3β-HSD(3β-hydroxysteroid dehydrogenase,3β-羟基类固醇脱氢酶)等，胆固醇在CYP11A和CYP17的催化下生成孕烯醇酮并进一步转化为脱氢表雄酮，继而在3β-HSD的催化下生成雄烯二酮，成为双氢睾酮及睾酮的前体，也可游离至颗粒细胞经CYP19转变为雌二醇。芳香化酶(aromatase, CYP19)是细胞色素P450酶系中的一种, 可以催化雄烯二酮、睾酮脱去19位碳并使A环芳构化, 分别形成雌二醇和雌酮, 它是雌激素生物合成的限速酶，其表达受到creb1（ cyclic AMP response element (CRE)-binding protein 1）的调控。Wang等[32]发现，PCOS患者高雄激素诱导miRNA-27a-3p的表达，进而靶向抑制creb1及其下游Cyp19a1基因的表达，抑制雌二醇的产生，造成雌激素和雄激素失衡。
此外，IGF1还可通过促进GnRH的表达来增强Gn的释放，并可协同LH作用于卵泡膜细胞受体增加雄激素的表达，而IGF2可协同FSH提高颗粒细胞芳香化酶的表达使雄烯二酮转化为雌二醇，为卵泡的最终成熟提供支持[33]。PCOS小鼠模型过表达的miRNA-186可靶向促进IGF1的表达而抑制IGF2表达[34]。推测IGF1的增殖通过促进雄激素生成、IGF2的减少通过影响雌激素生成（卵泡晚期，正反馈被削弱），共同作用于PCOS的发生发展。
4.2、MiRNA可并联高胰岛素血症及高雄激素血症
尽管高胰岛素血症和高雄激素血症是PCOS的两个主要特征，但两者之间的因果关系仍存在争议。在Xue等[35]的实验中，PCOS患者中低表达的miRNA-92a可同时促进雄激素生成相关的CYP17基因以及胰岛素生成相关的IRS-2基因的表达，造成雄激素生成增多以及胰岛素分泌增加，这提示两通路之间存在交叉，但具体机制仍有待进一步研究。
综上，miRNA可直接或间接影响雄激素合成限速酶导致激素失调，并与胰岛素抵抗之间存在关联，这将有助于进一步阐明高雄激素血症与胰岛素抵抗之间的关系。
5.MiRNA可作为PCOS的生物标记物
因其数量多、在血清中稳定、具备抗核酸酶活性、易检测等生理特性，外周血miRNA可成为PCOS的无创性生物诊断标记物。但因血清是由多种组织器官释放的化学物质所组成，确定其特异性细胞来源是相对较为困难的，且miRNA进入血液循环的特定机制仍未明了。
最近一项PCOS患者和健康女性（n=12）、11名健康男性（每组有6名受试者肥胖）的病例对照研究显示，血清中有6个miRNA在PCOS患者中表达增加而对照组中降低。对激素水平（睾酮）进一步分析表明，睾酮水平仅与2个miRNA（microRNA-153、140-5p）呈正相关，提示miRNA受肥胖与雄激素的影响，且表达水平随肥胖及雄激素严重程度而增加[36]。Song等[37]选择21名PCOS患者并挑选同数量与研究组年龄、体质量指数相匹配的健康患者进行横断面研究，微阵列分析PCOS血清表达谱发现miRNA-4522、miRNA-324-3p、miRNA-6767-5p表达下调小于0.67倍，然后采用qRT-PCR技术揭示只有miRNA-6767-5p及miRNA-4522在PCOS中是显着降低的，且与性激素结合球蛋白、月经次数呈正相关，与空腹血糖呈负相关，GO功能分析系统表明细胞周期、免疫系统与其相关。此外，借助于受试者工作特征曲线及曲线下面积进行敏感性分析表明，二者的结合可区分PCOS患者和健康对照组。
综上，通过检测血清中明显改变的miRNA将成为PCOS的一种新的诊断方式，或将可替代现行的鹿特丹标准或2018年中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学所指定的最新诊断指南[38]，无需依靠多项诊断指标的叠加，然而其缺点在于无法反应卵巢基础状态，仍需进一步研究其作用及重要性。
6.总结与展望
基于上述研究结果，miRNA的异常表达确实与PCOS的颗粒细胞异常增殖凋亡、胰岛素抵抗、高雄激素血症的发生发展有着密切的联系。然而，目前的研究还无法区分miRNA表达的改变是PCOS的原因还是结果，一个miRNA可能针对多个mRNA，而一个mRNA 3'UTR可能由不同的miRNA调控，从而进一步复杂化了问题，并且，大多数的研究规模较小，多停留在生物信息学分析层面，甚至存在矛盾的研究结果。因此，随着miRNA分子生物学机制研究的逐渐深入，表观遗传机制以及PCOS变异的miRNA谱的阐明可深入了解这种高度异质性疾病。因此，miRNA作为一种新的PCOS调控因子，是重要的候选基因，可在PCOS的发病机制、病理生理学诊断和治疗中提供新的思路。
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